可能起源于Wolffian的女性附件肿瘤（FATWO，也称Wolffian肿瘤/午菲管肿瘤/中肾管肿瘤）是一种罕见的妇科肿瘤。本文描述了一例 53 岁女性患者的病例，该患者被发现存在附件包块。镜下检查显示，肿瘤起源于附件软组织，由温和细胞组成，呈现实性和筛孔状结构混合，同时表现出高有丝分裂活性。肿瘤细胞波形蛋白（Vimentin）、CD10和激素受体阳性，性索-间质标记物表达不一，而GATA结合蛋白3（GATA-3）和甲状腺转录因子1（TTF1）阴性。最终诊断为可能起源于Wolffian的女性附件肿瘤（FATWO）。随后，研究人员对该病例进行了二代测序（NGS），检测到CTNNB1（c.98C>G，p.S33C）突变。患者接受了肿瘤切除术、子宫切除术和双侧附件切除术，术后每年进行计算机断层扫描（CT）监测。术后 2 年随访未发现复发或转移证据。据研究人员所知，这是第四项对可能起源于Wolffian的女性附件肿瘤（FATWO）进行二代测序（NGS）的研究。为进一步阐明这一罕见肿瘤并提高诊断准确性，对本例的临床病理、免疫组化和分子特征与文献中先前报道的病例进行了对比分析，随后讨论了鉴别诊断。
背 景
可能起源于Wolffian的女性附件肿瘤（FATWO）是一种罕见的、低恶性潜能的妇科肿瘤，最初由Kariminejad和Scully于 1973 年描述。FATWO被认为起源于中肾管残余，具有以下特征：①发生于附件区；②由温和一致的上皮细胞组成，排列成三种主要模式：实性、管状和筛孔状；③免疫表型表现为细胞角蛋白（CK）阳性、上皮膜抗原（EMA）阴性、配对盒基因8（PAX8）阴性、波形蛋白（Vimentin）阳性、CD10阳性、GATA结合蛋白3（GATA3）阴性、甲状腺转录因子1（TTF1）阴性，性索标记物和激素受体表达不一。英文文献中报道的FATWO病例不足 140 例，且迄今为止仅 3 项研究应用二代测序（NGS）阐明其分子改变。由于FATWO的罕见性及其与卵巢多种常见病变在形态学特征和免疫表型上的重叠，其诊断仍具有挑战性。然而，将FATWO与其相似病变鉴别对指导后续临床管理至关重要。为进一步阐明这一疑难肿瘤并提高病理诊断准确性，本文报告 1 例经二代测序检测到CTNNB1（c.98C>G，p.S33C）突变的FATWO病例，并对其临床病理、免疫组化及分子特征与既往文献报道病例进行对比分析，随后讨论其鉴别诊断。
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Wolffian肿瘤/可能源于Wolffian的女性附件肿瘤（也称午菲管肿瘤/中肾管肿瘤）
▲摘自PathologyOutlines.com
定义/一般：源自Wolffian管（中肾管）残余的附件肿瘤
基本特征：①源自中肾管（Wolffian管）残留的附件肿瘤；②异质性组织学表现；③诊断主要基于解剖部位和形态
术语：①Wolffian肿瘤；②可能起源于Wolffian的女性附件肿瘤（FATWO）；③Wolffian附件肿瘤（WAT）；④Wolffian腺瘤；⑤网状Wolffian腺瘤；⑥中肾管肿瘤，NOS
ICD编码：①ICD-O：9110/1-中肾管瘤，NOS；②ICD-11：2F33.Y&XH2WJ5-其他或未特指的女性生殖器官良性肿瘤和Wolffian肿瘤
▲摘自《WHO（2020）女性生殖系统肿瘤分类》
病 例
患者女，53 岁，因子宫脱垂至当地医院就诊，期间通过盆腔计算机断层扫描（CT）偶然发现附件包块。患者无相关症状，无显著既往病史或家族史。CT显示子宫右侧有一 2.8 cm、形态规则的圆形包块。随后，患者于当地医院接受了肿瘤切除术、子宫切除术及双侧附件切除术。当地医院初步诊断为间叶性肿瘤，故转诊至四川大学华西第二医院以明确诊断。随后，患者携带福尔马林固定石蜡包埋（FFPE）的肿瘤组织块至四川大学华西第二医院进行病理会诊。镜下检查显示，肿瘤起源于附件软组织并紧邻输卵管浆膜（图1A）。肿瘤主要呈实性生长模式，可见玻璃样变的小血管（图1B）。同时观察到局灶筛孔状结构（图1C）。肿瘤细胞排列成条索状及不规则巢状，周围可见玻璃样变间质及散在灶性黏液样基质。整体间质成分极少。肿瘤细胞形态温和且相对一致，胞质稀少，核呈卵圆至圆形。有丝分裂指数约为每 10 个高倍视野 15 个（图1D）。灶性区域可见管腔内胶样嗜酸性分泌物，未见坏死。
▲图1 本文病例的显微镜下特征
免疫组化染色显示，肿瘤细胞波形蛋白（Vimentin）、CD10、叉头框蛋白L2（FOXL2）、类固醇生成因子-1（SF-1）、雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）及雄激素受体（AR）呈弥漫阳性。上皮膜抗原（EMA）、配对盒基因8（PAX-8）、上皮细胞黏附分子（EpCAM）、细胞周期蛋白D1（CyclinD1）及p16呈局灶阳性。α-抑制素、钙视网膜蛋白（Calretinin）、肾母细胞瘤蛋白1（WT-1）、GATA结合蛋白3（GATA-3）、甲状腺转录因子1（TTF-1）、钙调蛋白结合蛋白（caldesmon）、CD34、CD117及BCL6协同抑制因子（BCOR）无染色（阴性）。p53呈野生型表达模式（图2）。
▲图2 本文患者的免疫组织化学结果
为排除成人颗粒细胞瘤（AGCT），研究人员通过Sanger测序检测FOXL2 c.402C>G（p.C134W）突变，结果未检测到FOXL2（p.C134W）突变。结合形态学特征、免疫表型及Sanger测序结果，最终研究人员将本例患者诊断为可能起源于Wolffian管的女性附件肿瘤（FATWO）。鉴于文献中关于FATWO的分子研究较少，对本例肿瘤组织进行了二代测序（NGS）分析。二代测序（NGS）分析检测到CTNNB1基因3号外显子存在 1 处激活型错义突变（c.98C>G，p.S33C），突变丰度为 67.1%。二代测序（NGS）未检测到FOXL2突变。此外，二代测序（NGS）显示本例肿瘤呈微卫星稳定状态，肿瘤突变负荷（TMB）为 0.0 突变/兆碱基（Mut/Mb）。本例患者未接受进一步治疗，术后每年接受腹部及盆腔CT随访。术后 2 年随访未发现复发或转移证据。
讨 论
FATWO最初由Kariminejad和Scully于 1973 年描述。他们识别出一系列具有以下特征的肿瘤：①发生于阔韧带叶间；②细胞形态温和一致的上皮细胞；③呈弥漫性、小梁状及管状生长模式；④总体预后良好。由于认为其最可能的起源是Wolffian管残余，他们将此肿瘤命名为“可能起源于Wolffian的女性附件肿瘤”。后续研究支持了这一发现，并进一步描述了FATWO的免疫表型（总结于表1）。FATWO通常表现为细胞角蛋白（CK）、波形蛋白（Vimentin）、CD10阳性，上皮膜抗原（EMA）、配对盒基因8（PAX8）、GATA结合蛋白3（GATA3）、甲状腺转录因子1（TTF1）阴性，性索标记物和激素受体表达存在异质性。本例观察到的免疫表型与既往研究基本一致。但值得注意的是，本例中PAX-8呈局灶阳性（文献报道的PAX-8阳性率为 7%）。PAX-8的阳性表现并不否定“FATWO可能起源于Wolffian系统上段中肾管残余”的既往假设，因为已有研究报道卵巢网（rete ovarii）可呈PAX-8阳性。
▲表1 FATWO的免疫组化特征汇总
关于FATWO的分子研究有限，已有研究在3例病例中发现了复发性KDR突变，4例中发现KMT2D突变。然而，本研究未检测到上述两种突变。相反，本文检测到CTNNB1（p.S33C）突变，该突变此前也被Cossu等人在 1 例病例中报道过。此突变会导致β-连环蛋白磷酸化位点缺失，进而引发Wnt信号通路失调。根据癌症数据库，CTNNB1（p.S33C）是已确认的体细胞突变，可见于多种肿瘤，包括子宫内膜样腺癌（EC）、微囊性间质肿瘤（MCST）及卵巢实性假乳头状肿瘤（SPN）。值得注意的是，FATWO与MCST、SPN在形态学和免疫表型上存在部分相似性，包括单一的肿瘤细胞（核圆形至卵圆形）、CD10和波形蛋白（Vimentin）弥漫阳性。但与MCST、SPN不同的是，FATWO主要位于阔韧带和输卵管系膜，而非卵巢，且通常缺乏MCST和SPN中观察到的微囊、大囊及假乳头结构。此外，Wnt信号通路失调导致的β-连环蛋白核内积聚所引发的β-连环蛋白核表达，是MCST和SPN的特征性表现。然而，尽管文献中仅对2例FATWO进行了β-连环蛋白免疫染色，但结果显示FATWO的β-连环蛋白表达于细胞间边界，而非胞质或核内。此前一项研究在 1 例病例中发现了两种APC突变，APC是Wnt信号通路中与β-连环蛋白相互作用的抑癌蛋白。但在 22 例病例中，仅 3 例存在涉及Wnt信号通路的突变，其在FATWO发病机制中的作用仍需进一步研究。Bennett等人曾报道FATWO中存在复发性STK11突变，但经后续研究，该类肿瘤现被重新分类为STK11附件肿瘤。与FATWO相比，STK11附件肿瘤常与Peutz-Jeghers综合征相关且预后更差，其特征为相互吻合的条索和小梁结构及丰富的黏液样基质。尽管FATWO的分子异质性提示其发病机制可能无特异性分子机制，但缺乏相似肿瘤的典型分子改变（如成人颗粒细胞瘤的FOXL2突变、支持-间质细胞瘤的DICER1突变、中肾样腺癌的KRAS突变、STK11附件肿瘤的STK11突变、间皮瘤的BAP1和CDKN2A/p16突变）有助于准确诊断。
FATWO的主要鉴别诊断包括EC、中肾样腺癌（MLA）、成人颗粒细胞瘤（AGCT）、支持-间质细胞瘤（SLCT）、MCST及腹膜间皮瘤。EC更常见于卵巢而非附件软组织，通过广泛取材和仔细镜检可观察到典型EC成分、鳞状分化及相关病变（如子宫内膜异位症、良性或交界性子宫内膜样肿瘤）。对于MLA，TTF-1+/GATA3+/ER-/PR-的免疫表型对鉴别诊断有价值。由于FATWO与性索-间质肿瘤均不同程度表达性索标记物，经典组织学特征（如AGCT的核沟和Call-Exner小体、SLCT的Leydig细胞成分及异源性成分、MCST的微囊和大囊结构）比单纯免疫组化更有助于辅助诊断。对于腹膜间皮瘤，首先，间皮瘤更易累及盆腔多部位；其次，由于钙视网膜蛋白（Calretinin）和WT-1既是性索标记物又是间皮瘤标记物，联合使用更广泛的间皮瘤标记物（尤其是细胞角蛋白5/6[CK5/6]和D2-40）有助于鉴别。文献报道FATWO的CK5/6和D2-40呈阴性或局灶阳性。此外，间皮瘤典型的分子改变（如BRCA1相关蛋白1[BAP1]基因的纯合缺失或双等位基因突变、CDKN2A/p16的纯合缺失）在FATWO中未见报道，前者表现为BAP1表达缺失，后者可通过荧光原位杂交检测。
恶性FATWO的明确组织病理学特征仍不明确，主要因其罕见性。既往报道的预测指标包括坏死、包膜侵犯、细胞密集度增高、细胞多形性及核分裂象增多。文献中核分裂活性高的病例表现出侵袭性行为，但核分裂活性低（<2/10 高倍视野）的病例也有复发或转移报道，且复发病灶的核分裂象高于原发灶。本例中观察到高核分裂活性（15/10 高倍视野），但术后2年随访未发现复发或转移证据。鉴于文献报道的复发时间范围为 1.5 至 84 个月，高核分裂活性与侵袭性行为的关联仍不可排除。因此，对具有恶性形态学特征的FATWO病例，长期影像学随访至关重要。由于其罕见性，FATWO的最佳治疗方案尚未确立。目前首选治疗为肿瘤完整切除，包括全子宫切除术、双侧输卵管卵巢切除术及肿瘤减灭术。据我们所知，尽管辅助化疗、放疗、激素治疗及靶向治疗已用于复发和转移性患者，但疗效存在争议，仍需进一步研究。
总结而言，尽管FATWO的诊断具有挑战性，但通过结合肿瘤位置、形态温和一致的肿瘤细胞及三种主要生长模式、免疫组化抗体谱检测，以及缺乏其相似肿瘤的特异性分子变异，可建立准确诊断。研究人员通过NGS技术检测到CTNNB1突变，尽管FATWO的分子异质性提示其发病机制可能无特异性分子机制，仍需进一步研究。
我司实体瘤1299基因检测、实体瘤272基因检测PLUS，均覆盖文中提及的CTNNB1/FOXL2/DICER1/KRAS/STK11/BAP1/CDKN2A突变，助力FATWO临床鉴别诊断。
参考文献：
Yan Y, Liang DN, Wang W, He Y. Female adnexal tumor of probable Wolffian origin (FATWO): a case report and literature review. Int J Clin Exp Pathol. 2025 Jan 15;18(1):30-36. doi: 10.62347/JQLB5802. PMID: 39949601; PMCID: PMC11815392.
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